2019年8月26日，国际著名期刊《Autophagy》（IF=11.06）在线发表了我校同济医学院附属梨园医院内分泌科金肆教授团队的最新研究成果。该研究首次阐释了高血糖可通过抑制CAV1-CAVIN1-LC3B介导的自噬（Autophagy）通路促进低密度脂蛋白（Low density liprotein，LDL）跨内皮穿胞转运，加速动脉粥样硬化发生发展以及其分子机制。

   

    该研究论文题目为 “CAV1-CAVIN1-LC3B-mediated autophagy regulates high glucose-stimulated LDL transcytosis”。梨园医院青年职工柏湘利、博士生贾雄、基础医学院杨晓燕副教授为共同第一作者，金肆教授为通讯作者，华中科技大学同济医学院附属梨园医院为第一单位。基础医学院荣岳光教授、协和医院陈璐璐教授、曾天舒教授、王玉梅教授、邓秀玲副教授、梨园医院熊枝繁教授、熊亮教授等专家团队提供了支持和合作。《Autophagy》杂志主编在总结审稿人意见时对文章给予了高度的评价“Both reviewers consider the authors presented interesting, novel and important findings”. 研究受到国家自然科学基金和教育部新世纪优秀人才基金支持资助。

 

        糖尿病是公认的心脑血管疾病高危因素之一。与非糖尿病人相比，糖尿病人并发心脑血管疾病风险增加2-4倍。心脑血管疾病最重要的发病学基础是动脉粥样硬化。糖尿病人高血糖状态加速动脉粥样硬化的发生发展，但是其机制尚未完全阐明。2014年，金肆教授团队在国际上率先证明LDL可通过在血管内皮细胞中的穿胞作用继而向血管内膜下沉积，进而触发动脉粥样硬化发生。血管内皮细胞之间的间隙只有 3-6 nm，而LDL的为直径在20-30 nm 之间。LDL跨内皮转运主要依赖于小凹蛋白（Caveolae）介导的穿胞作用。自噬（大自噬）是指双层膜包裹细胞内的蛋白质或细胞器等成分形成自噬小体，然后自噬小体和溶酶体融合继而降解自噬小体。日本学者大隅良典因首先发现自噬现象，获得2016年诺贝尔生理医学奖。

 

       在以往建立的体外LDL穿胞模型上，金肆教授团队首先发现高糖可以抑制自噬，增加小凹蛋白在细胞膜上的表达，促进LDL穿胞，而这些作用依赖于高糖增加了CAV1-CAVIN1-LC3B的相互作用。首次发现小凹中CAV1膜外端的LC3B结合结构域可以和LC3B的CAV1结合域直接结合，从而避免小凹中的LDL进入自噬小体被自噬性降解。而当CAV1在胞浆中暴露其膜内端时，CAV1膜内端的LC3B结合结构域与LC3B结合，继而CAV1被LC3B募集进入自噬小体，发生自噬性降解。同时，在临床可获得的产妇脐带血管研究中，相较非妊娠糖尿病孕妇，妊娠糖尿病孕妇脐血管内膜下的脂质沉积明显增加，妊娠糖尿病孕妇脐血管内皮细胞中小凹组成蛋白（CAV1, CAVIN1）表达显著性增加，伴随着自噬标志性蛋白LC3B表达减少，进一步在体证实了高糖抑制自噬促进脂蛋白沉积的现象。

     该研究是自噬研究领域的又一新颖发现，其为高糖促进动脉粥样硬化发生发展的分子机制提供了新的解释。高糖通过AMPK-MTOR-PIK3C3 信号途径抑制CAV1自噬性降解，继而增加小凹的数目，促进LDL跨内皮转运加速动脉粥样硬化的发生发展（如下图），为糖尿病动脉粥样硬化的防治提供了新的治疗靶点。

 

金肆教授团队长期从事糖尿病及其心脑血管并发症的诊断、治疗和研究，特别是在糖尿病促进脂蛋白穿胞引发动脉粥样硬化方面做出系统性工作，是国际上发表脂蛋白穿胞文献最多的单个研究小组，已在国际著名期刊发表SCI论文50余篇，大部分发表在国际主流杂志如Autophagy, Antioxid Redox Signal，Arterioscler Thromb Vasc Biol.，J Mol Cell Cardiol，Br J Pharmacol等，已被国际文献广泛引用1000次以上。申请专利3项。

全文链接https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31448673 

 图为金肆教授（左五）团队